図1 EMPHASIS-HFの結果（出典：N Engl J med 2011; 364: 11-21.）

　 対象は、55歳以上で、ニューヨーク心臓協会による重症度分類でクラスIIに該当する比較的軽症の心不全患者。左室駆出率（1回の拍動で心臓から送り出される血液の割合。正常な左室駆出率は約60％）が30％以下か、または30％以上35％以下で心電図のQRS間隔が130m秒超であることを条件とした。さらに、標準治療として、ACE阻害薬とARBのいずれか、または両方とβ遮断薬を併用し、推奨される用量または最大耐用量が投与されていることとした。

　 エプレレノンは、開始用量を25mg/日とし、最高50mg/日まで増量して投与。その結果、心血管死亡または心不全による入院の割合は、エプレレノン投与群で18.3％、プラセボ群で25.9％。全死因死亡はエプレレノン投与群で12.5％、プラセボ群で15.5％だった。心血管死亡はエプレレノン投与群で10.8％、プラセボ群で13.5％で。全死因死亡または心不全による入院の確率は、それぞれ19.8％と27.4％。心不全による入院とすべての入院も、エプレレノン投与群で有意に少なかった。

　 同試験は追跡期間の中央値が21カ月になった時点で、エプレレノンの優位性が明らかになったとして中止されている。

慈恵医大循環器内科主任教授の吉村道博氏は、「標準治療にエプレレノンを加えると、過去に報告のあった重症の慢性心不全群のみならず、軽症群においても死亡率が有意に低下したという同試験の結果は、非常にインパクトが大きい」と評価する。

　 北大循環器内科教授の筒井裕之氏は、「EMPHASIS-HF以前に行われた臨床試験RALESの対象は、軽い労作でも息切れや疲労感などの症状があるNYHA III度以上の重症な患者だった。エプレレノンは、外来患者のほとんどを占めるNYHA I〜II度といった比較的軽症の患者にも効果が期待できる」と話す。

　 米国では、エプレレノンは心筋梗塞後のうっ血性心不全の治療薬として既に使用されているが、日本での適応は高血圧症のみ。とはいえ、高血圧を合併した軽症の心不全患者には使用可能で、その意義は極めて高いといえそうだ。現在、エプレレノンの心不全の適応取得に向けて治験が進められている。

国内でも予後改善効果認める研究
　 国内でも、アルドステロン拮抗薬の心不全への効果を検討した研究JCARE-CARDの結果が明らかになっている。使用されたのは、国内で唯一、心不全への適応があるスピロノラクトンだ。

　慢性心不全の増悪により入院した患者2675人のうち、左室駆出率が40％以下の患者と弁膜症の患者を除外した946人を対象に、退院時にスピロノラクトンを投与していたかどうかで2群に分け、平均2.4年追跡した。その結果、スピロノラクトンを投与した群は、非投与群に比べ、全死亡リスクが約38％低下し、心臓死のリスクも約48％低下していた（Circulation Journal 2010; 74 : 1364-71.）。

　 研究班の主要メンバーである北大循環器内科教授の筒井氏は、「RALESやEMPHASIS-HFのようなランダム化比較試験（RCT）は治療薬剤のエビデンスとして重要だが、合併症が少ない限られた患者が対象で、実臨床での患者像を必ずしも反映していないというデメリットがある。しかし、日本人患者を対象としたこの前向き観察研究の結果により、実臨床でもアルドステロン拮抗薬が慢性心不全患者の予後の改善に有効であることが分かった」と話す。

腎機能障害の患者に注意
　 慢性心不全治療において、エプレレノンやスピロノラクトンは、ACE阻害薬またはARB、β遮断薬といった既存のラインナップに追加投与される可能性が高そうだ。既存の利尿薬と入れ替えて使用する選択肢もあるが、「うっ血のコントロールにはフロセミドなどのループ利尿薬が効果が高いため、アルドステロン拮抗薬との併用を選択することが多い」（筒井氏）からだ。

　 副作用としては、まず注意すべきなのが高カリウム血症。エプレレノンに関しては、高血圧症を適応とした添付文書で、微量アルブミン尿または蛋白尿を伴う糖尿病患者、クレアチニンクリアランス50mL/分未満の重度の腎障害の患者などは投与禁忌。心不全での適応が認められた場合にも、腎障害を持つ患者は、適応を慎重に判断する必要がありそうだ。

　 一方、スピロノラクトンも、高カリウム血症を誘発するリスクが高いことから、急性腎不全患者への投与は禁忌とされている。また、スピロノラクトンは鉱質コルチコイド受容体への選択性が低く、女性化乳房や月経異常といった内分泌系の副作用の発生頻度が少々高い。なお、エプレレノンはより選択的に鉱質コルチコイド受容体に結合するため、内分泌系の副作用の発生頻度は低いと考えられている。
注目される拡張不全型心不全

　 慢性心不全は、左室駆出率（EF）が低下する収縮不全型心不全と、EFの低下を認めない拡張不全型心不全に分けられる。拡張不全型は、EFがほぼ正常値に保たれているために見落とされがちだが、予後が不良で、薬物治療の効果があまり得られないことなどが複数の研究から示され、最近注目を集めている。

　 欧米では、拡張不全型の中でも、高血圧や心房細動などの合併症が影響しているとみられる患者が増えているとの報告がある。また、国内の前向き観察研究JCARE-CARDの対象となった慢性心不全患者の原因疾患においても、左室駆出率（EF）＜40％と定義した収縮不全群では、虚血性心疾患と拡張型心筋症が多くの割合を占め、EF≧50％と定義した拡張不全群では、高血圧が44％と最も多くを占めた（図2）。

　高血圧が拡張不全型心不全のリスク因子である理由は明らかになっていないが、高血圧状態の持続により左室が肥大し、それにより左室の拡張機能障害が生じるほか、血管抵抗性の増大、レニン・アンジオテンシン（RA）系や交感神経系の活性化など、様々な要因が関与して発症すると考えられている。

　 筒井氏は、「息切れ、呼吸困難、疲労感、むくみといった臨床症状のほか、高齢者（特に女性）、高血圧、心房細動などの既往が拡張不全型心不全のリスクファクターと考えられる。高血圧のコントロールを厳格に行うことが発症・重症化を防止する上で重要だ」と話す。

　 拡張不全型心不全は、息切れ、労作時呼吸困難、疲労感、むくみ、体重増加などの臨床症状が収縮不全型に比べて顕著でないことが多いため、疑わなければ診断できない。

　 「拡張不全型の場合、一見自覚症状がなくても、B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）を測定すると高値で、そこで拾い上げられるケースは少なくない。一般的にBNP値が100pg/mLを超えると心不全の疑いが強いが、拡張不全型であれば80pg/mL程度でも心不全が疑われるので、診断に当たっては他疾患の除外も含め注意が必要だ」と筒井氏は注意を促している。

　 最近では、海外、国内ともに、拡張不全型心不全患者を対象とした大規模臨床試験が行われるようになってきた。海外では現在、左室駆出率45％以上の拡張不全型心不全患者に対するスピロノラクトンの効果を検討するランダム化比較試験TOPCATが行われている。国内では、Ca拮抗薬であるニフェジピンが拡張不全型心不全患者の予後を改善するかどうかを検討する非盲検無作為化群間並行比較試験DEMANDが10年から始まった。11年末まで被験者を募集し、4年間のフォローアップが行われる予定だ。

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